食品和药品管理局

罗克维尔 MD 20857

2000年10月27日

亲爱的同事，

食品和药品管理局很荣幸与国际制药工程协会在《水系统的制药工程基准指南》的制定方面合作。我们非常感谢工程师们努力合作和十分专注的工作，他们是自发的开始制定这个指南。这是通过公众和个人的合作努力，使产业和消费者都能获益的很好的典范。

这个文件包括了新的水和蒸汽系统工程的设计、构造和操作方面。它是对现有FDA指南关于水系统方面的详述。

这个指南是国际制药工程协会独家制定和拥有的。这个指南不是FDA规则、标准或是指导文件，根据这个指南构建的水系统或许不能达到FDA的要求。FDA为国际制药工程协会提出建议作为制定本指南的参考。它对工程专业的人与设计、建造和操作新的水和蒸汽系统的行业很有帮助。

FDA很高兴这个文件的制定，我们也很期待以后继续的合作关系，因为未来的《制药工程基准指南》正在制定。

真诚的，珍妮特 伍德可克，MD

药品研发评估中心理事

丹尼斯 贝克

法规部门联合专员

国际制药工程协会制药工程指南

概要

多年来，制药行业经历了新设备投入成本的提高，成本的提高一部分是由于符合规则的要求的不确定性。涉及到的某些重要的领域有验证，特别是和自动控制系统有关，还有对源设施的验证。由于没有统一和被广泛接受的对有些规则的解释，导致了FDA高人一等的作风。建造技术日益先进的设备的做法导致了成本的增加、更长的引导时间、有些情况下会导致新产品推迟上市。

在1994年5月，制药行业的工程代表和国际制药工程协会以及食品和药品管理局展开了探讨。1994年11月的讨论的结果决定国际制药工程协会开始致力于9种设备的工程指南的制定，就是现在所说的《制药工程基准指南》。首先是“化学制药指南”在1996年6月出版。接着是“固体口服剂形态指南，”在1998年2月出版，然后就是“灭菌生产设备指南，”在1999年2月出版。这是第四个出版的指南，包括了制药水和蒸汽系统。每个工程指南是都是国际制药工程协会独家制定和拥有的。FDA为这个指南和先前的指南提出了建议，他们的许多建议都被采纳。

化学制药指南、固体口服剂形态指南，灭菌指南和水和蒸汽系统指南是由国际制药工程协会的制药顾问委员会主办的。制药顾问委员会是由私营企业的高级制药工程行政人员和国际制药工程协会高级管理人员组成的。准备制定水和蒸汽系统指南的总体规划、领导和技术指导是由指导委员会提出的，他们中的大多数人是参与了化学制药指南的制定。为准备和制定了水和蒸汽系统指南，指南工作队的每个人花去大量他们自己的时间。

编辑申明：

本指南旨在帮助药品生产商使其新的和改装的设备的设计和构造符合食品和药品管理局的要求。国际制药工程协会不能保证也不会担保设备根据此指南构建就会被食品和药品管理局接受。

此文件为国际制药工程协会所有。未经国际制药工程协会书面授权，不得复制本文全部或任一部分。

导言

1.1背景

制药工业水和蒸汽系统的设计、构造和验证（试运转和确认）是制造商、工程专业人员和设备供应商要重视的部分。这些系统需要达到现行药品生产质量管理规范，同时仍然要符合全部其它的政府规范、法律和规则。

由于对规则的解释不同和极度保守的设计方法，这些系统符合规则的成本有很大的变数，此指南将对FDA规则提供一个实用的、一致的解释，同时仍然允许灵活和创新。

本指南由国际制药工程协会准备，同时听取了行业代表的反应意见和FDA的规则和建议。它反映了国际制药工程协会对新的水和蒸汽系统工程的现行想法。

众所周知行业标准是发展的，这个文件反映对出版时的标准的理解。

1.2指南的范围

本指南将作为设计、构造和操作新的水和蒸汽系统之用。它既不是标准也不是详细的设计指导。水和蒸汽系统的验证包括调试和确认活动。这些将不会在这个指南中过多的探讨，但是这也是包括在《调试和确认基准指南》中的。

本指南的目的主要是工程问题，以及提供经济效率高的水和蒸汽系统。如果提到非工程问题（如：微生物话题），这些信息是为了强调这个问题的重要性和它们对水和蒸汽系统的设计有什么影响。因此这些非工程问题包含的并不全面，当需要输入技术时，必须得到质量保证部门和技术专家的详细建议。

本指南将主要讲述符合美国国内市场的规则，遵循了美国的标准及其参考书目。欧洲和其它非美国标准和其他参考资料将在未来修订时采用。

1.3 制药水系统方面一些可行的FDA现行规则和指南

食品、药品和化妆品管理法

美国药典XXIV

联邦法21标题，211部分

FDA高度纯化水系统检查指南

1.4主要概念

本指南包括的主要概念有：

1）定义需要的水质量的方法论和配置一个水输送系统的方法论

2）关键的工艺参数

3）工程设计规范

4）设计选项

１）定义需要的水质量的方法论和和配置一个水输送系统的方法论

从法规以及技术和经济角度来看，可能一个新的制药水和蒸汽系统中最关键的一步是确定水质量的质量标准。设定的质量标准对系统的生命周期成本的影响比任何后面的设计方案都要大。另外，受规则约束的企业必须考虑不符合规则和水系统故障的支出。因此在这一过程的早期，设计人员向质量部门和技术专家咨询建议是很重要的。

一旦对水和/或蒸汽处理的要求定下来了，就需要定下来系统设计的选项。本指南提供了可供选择的基准水和蒸汽系统建设的选项和每个选项的优点和缺点。这些基准建设单元在相关方面如：资金成本；流入水的化学性质；产品用水质量；化学处理；水消耗；能源消耗；外部服务支出；维护需要；化学/微生物/内毒素消除性能方面是合格的。

指南强调怎样根据进水的质量；预处理和最终处理系统的设计；储存和分配系统的设计；操作/维护的程序，来决定系统的设计。

本指南旨在于提高整个行业的制药水和蒸汽质量的一致性，作为系统性能和可靠性的改进的结果。它还将给使用者提供可供选择基本系统建设选项，使其产出质量可靠、一致、并达到质量要求的水或蒸汽。

1）关键的工艺参数

关键的参数是指直接影响产品质量的参数。例如：由于微生物质量不能实时直接监控，控制微生物增长的参数一般来说被认为是非常关键的。这些参数可能包括温度；紫外线的强度；臭氧浓度；正压下的循环系统等等。关于化学纯度、本身的质量特性（产出的水的特性），可能在每个工艺步骤进行中或之后监控，那种操作的正确性能就可以直接得到证实。对一个生产药典水的系统，在官方专论里对特性的规定明显是由关键的参数组成。

关键的仪表是测量关键质量特性的仪表。这个概念在第二章中讨论了，如果有必要也将作为接下来章节的讨论的基础。

2）工程设计规范（GEP）

GEP认为设施中的所有系统，无论它们是水系统、蒸汽系统、升降器、工艺反应堆、安全阀、或是洗手间都需要某些形式的调试和/或确认。几乎所有的系统需要文件记录、检查和现场实验。工程设计规范利用这项惯例建议生产商使股东（工程师、操作工、质保部门、还有其他人员）很早就忙于计划、设计、构建、试运行/确认各个阶段上，从而保证所有系统只做一次文件记录。

3）设计选项

指南着重强调水系统可以用不同的方法设计，仍然可以达到系统的总的要求。它鼓励给设计提供一个经过成熟思考、计划的方法，这个方法是来源于这个组织的许多部门包括质保部门。

1.5 指南结构

下面图表1-1中是指南结构。各章的组织结构是为了帮助逻辑判定过程，从而确定需要什么类型的水和提供这些水的系统设计。

图表1-1  制药水和水流基准指南结构图

2主要的设计理念

2.1概要

制药用水是药品制造中使用的最广泛成分，也是设备/系统清洗的主要成分。因此，在所有生产设施中制药水系统是一个关键的部分。生产制药用水的本质是减少或消灭潜在的污染源。本指南考虑这个问题并提出工程师如何设计，或是怎样确保污染风险的控制。

制药用水和蒸汽的质量不仅仅是在规则的角度看起来重要，从经济的角度也是同样的重要。制药用水和蒸汽的质量标准对这个系统的生命周期成本影响最大。

必须证明所有的制药用水（非药典或美国药典专论中的药典水）系统都可以生产出始终如一的达到质量标准的水。要想建立起用于非灭菌产品的制药用水系统的微生物控制水平就需要了解产品的用途和生产工艺。

生产厂商需要对工艺和系统设备能力很清楚才能得出恰当的水净化要求。他们必须决定每个工艺步骤的特定的净化能力、每个单元操作的局限性、关键的参数，这些都会从化学性质上、物理性质上或是生物性质上影响特定的水/蒸汽的质量。在这个重要领域，应咨询质保部门的专家更加的详细的建议。

美国药典包括了两个药典水质量（美国药典纯化水标准和注射用水标准）。本指南支持这两种水的质量、还有非药典水，包括“饮用水”。用于药品生产最后处理步骤的水（即：反渗透水、去离子水等）通常被叫做非药典水（不包括“饮用水）。

建立美国药典专论中水的质量标准的指导可以在《美国药典》中找到。另外，FDA高度纯化水系统检查指南（FDA工作人员用书）也可以给使用者提供很多有用的信息。

2.2美国药典（USP）

USP是指导生产美国国内消费药品的生产的指南。USP说明了关于很多水的质量、纯度、包装和贴签的详细标准，其中包括两种批量生产的制药用水“纯化水”和“注射用水”，这两种水是用于准备药典用剂形式。本指南关注的是这两种药典水的生产，药典专论中提到的其它的“包装完毕水”本指南不涉及。本指南准备完时，USP24（及附录）是现行版药典。

2.2.1美国药典纯化水标准

官方专论中对 “纯化水”要求：

产自于符合“美国环境保护局国家主要生活饮用水法规，或欧洲或日本相当的法规的水，接下来称之为“饮用水”。

没有添加物

用适合的工艺取得

达到水的电导率要求

达到总有机碳要求

2.2.2   美国药典注射用水标准

官方专论中 对“注射用水”的要求：

达到所有的“纯化水”标准

用适合的工艺取得并用蒸馏法或反渗透法纯化

达到细菌和内毒素测试要求，每毫升少于0.25美国药典单位的内毒素

用合适的方法制作以减少微生物的增长

2.2.3   可以接受的非专论标准要求

美国药典的“总说明”提供了背景信息，说明了法规的目的。下面的信息在“总说明”在本指南附录中；

纯化水系统需要经常的消毒和微生物监控来确保在使用点的水适当的微生物质量

注射用水是“最后用来蒸馏或反渗透”暗示了蒸馏和反渗透单元是最后单元的操作。“用于生产、储存和分发注射用水的系统必须设计成防止微生物污染和微生物内毒素的形成，而且这个系统必须通过验证。”

建议100集落形成单位每毫升（10000 CFU/100ML）作为“纯化水”的处置界限

建议10集落形成单位每100毫升（10 CFU/100ML）作为“注射用水”的处置界限

取样量最小是1ml的美国药典纯化水和100ml的注射用水。（FDA建议100ml的纯化水和250ml的注射用水）

注意：“要强调的是处置界限不适用于所有生产成分用到水的情况。因此，生产厂商有义务在特别的生产情况上补充总处置方针。”[USP24，2163页]。当设计一个制药或医学仪器时，对设计者来说很重要的一点是要与生产商的技术专家讨论必须达到一个什么样的纯化水平。

2.2.4 美国药典测试和仪表要求

三个阶段的电导率测试

第一个阶段，测量方法：在在线取样法或刮取法取样，测量电导率以及操作时水温

验收准则：用最近改版的美国药典第一阶段的表格来确定电导率限制

第二阶段  测量方法：在用力混合和温度正常化到25度之后，重新测试至少100ml的第一阶段单点采样样品的电导率

验收准则：如果五分钟以上变化不超过0.1µS/cm，测量电导率。当少于2.1µS/cm，水就达标了

第三阶段  测量方法：如果第二阶段测试没达标，在保持水温的五分钟内重新测试样品。每100ml加0.3ml饱和的钾氯化物溶液，测量PH值精确到0.1PH单位

验收准则：用最近改版的美国药典第三阶段的表格来确定电导率限制，如果测量的电导率大于限制值或PH值不在5-7之内，水就不达标

可接受的电导率测量仪的规范措施

温度测量：精确度为±0.25摄氏度

电导率单元常数：精确度为±2%

分解：<±0.1µS/cm

读取精确度：<±0.1µS/cm

在线仪表的位置：必须反映所用水的质量。一般，在水的分配回路上最优的位置是在最后一个“使用点”阀门之后，在储水箱的水返回连接循环线之前

仪表类型：上述过程是基于用（17？）电导率单元。用于控制美国药典制药用水的电导率读取必须是无温度补偿测量法。

2.2.5 总有机碳和总有机碳的控制要求

因为碳是一个在高度纯化水中的有机分子，总有机碳是一个间接的方法。美国药典将美国药典22“可氧化的物质”湿法测试替代为在线（？）总有机碳测试。基于研究结果和对行业中制药用水系统的广泛调查，美国药典将限制线定为0.5ppm或0.5ppb。

测量总有机碳的可用系统

有些仪器可用于在线测量用手从水系统上取的（slipstream）滑流和单点取样样品的（１７？）的总有机碳。

自动离线样品导入系统可以用来产生大量的单点采样样品。美国药典不禁止使用可以接受的技术，但是使用的方法只能用于下列仪表，这些仪表能够完全氧化有机分子成为二氧化碳，测量的二氧化碳水平作为碳的水平，区分从有机分子中氧化产生的非有机碳和二氧化碳的水平，把一个设备的检测极限维持在每公升０.０５ｍｇ的或更低点，周期性的证明设备的“适宜性”。

有很多的可以接受的方法可以测量高纯水中的总有机碳。所有的方法都用了同一个基本的方法论，完全把有机分子氧化成二氧化碳，并测量这个二氧化碳的方法。

市面上可以买到基于上面的概念的三种普通方法设计的各种仪器，要测量样品水中的有机碳先把有机碳分子完全氧化成二氧化碳，把二氧化碳水平作为碳水平来测量。这些总有机碳的分析器使用了四种一般的氧化方法和四种一般的二氧化碳测量方法组成的不同组合。样品中总有机碳含量必须是总碳的测量结果减去可能含有的溶解的二氧化碳中非有机碳含量和重碳酸盐含量。有些总有机碳的分析器用酸化，脱气或是真空抽掉样品中二氧化碳的方法去掉了非有机碳。在制药用水中非有机碳的含量总的来说非常少，不经常需要去掉非有机碳的操作。

总有机碳分析器的种类

实验室仪器

在线仪器

能够在线操作的实验室仪器

当美国药典批准了经多次证明的总活性炭的测量技术，他们还将实验室质量控制程序运用于这项技术的应用。虽然这些技术在实验室已经非常普遍的用于设定许多在特定范围内测量的设备，他们给在线总有机碳的应用的仪器设定了不平常的限制。总有机碳仪器必须是：

持续的校正来确保可靠的稳定的读数

周期性的检验“适用性”

标准化的

可能会用于在线或离线

如果在线安装，仪器必须反映所用水的质量

范围外的漂移

读取的数据在范围以外可能是上述各种有机物的污染直接造成的。峰电位可能也是由于外来的电的干扰等等造成的。所有的峰电位必须被发现和正式的解释。

应当有用于解决范围以外的峰电位的程序。这些程序应当能够处理短时间峰电位，短时期的峰电位是在连续的可以接受的数据后出现，其后出现的相似的可以接受的数据，特别是在线的应用的测量仪器。如果这个峰电位前面和后面是一系列可以接受的数据，这些模式应当列出潜在的原因和不用调查可接受峰电位。

如果用了在线批取样系统把取样分析时间延长到３０或６０分钟而不是用较短的分析时间段，不能解释的峰电位可能会减少。这个技术在更长的时间里测量更多的样品，使在延长了的时间段里基于统计学原理分析数据记录结果成为可能。

表格２－１比较在线和离线的总有机碳监控

特点，在线：监控应当包括安装警报，对不符合标准的偏离方面可以通过设计解决。应该有方便的方法来实施ＬＩＭＩＴ　ＲＥＳＰＯＮＳＥ和适宜性测试。

离线：实验室仪器应该能够得到好的的氧化结果，还应该包括可以产生大量的单点采样样品的离线自动导入取样系统。需要大量供应十分洁净的聚合体样品容器。实验室仪器需要试剂和运载气体。

安装成本：在线：基于上述特点和一个安装单元要用中等成本的。如果安装了多样单元成本就高。

离线：基于上述特点要用高成本的。

操作成本：在线：高到低决定于仪器的适用能力，限制回应测试和安装的仪器数量

离线：成本高

建议的测试频度：在线：每天4到48 次，建议的频度是基于特定的系统要求的倾向或是考虑到偏离标准及其接下来的调查。

离线：每shift一次

适用性和限制response测试的频度：在线：基于历史记录

离线：每shift一次

2.2.6 美国药典23 的微生物和内毒素的测试

微生物污染和内毒素测试是在水系统中一般是在使用点取样。美国药典24 在此没有做改变

2.2.7美国药典23 PH值的测试

测试水是否符合USP24的PH值限制是属于第三阶段的离线电导率测试。（PH值必须确定在5到7的范围之内）测试可能用的是校正的离线测量仪。校正应该使用已经知道PH值的溶液，PH值的范围是5到7。校正频度应该确保能维持准确性。以此作为生产商参考的测试方法和频度的具体建议。

2.2.8已验证的后备仪器

监控仪器的故障在做关于验证的类型、位置和范围的决定时不应该排除。因为这种漂离于可接受的限度之外的现象必须做调查，在线安装应该有一个已校正的仪器作为补充。验证应该包括离线模式的操作作为补充或在线仪器的替换。离线实验室测试也应当包括对后援仪器的维护校正，以防在线仪器的故障。

2.3制药水质量的标准

2.3.1 水质量的要求

在任何制药工艺步骤中供应的水的质量必须与最终产品要求的水的质量一致。这样可能还是不能够达到美国药典中两种水的质量等级。纯化水和注射用水的等级是最低标准。由于产品的用途和产品的生产工艺可能会需要一个更加严格的标准。生产商的责任是根据终产品要求的质量来建立起水质量标准的逻辑。

制药用水可以分类为：

制剂形式的生产工艺中的一种药剂成分

原料药工艺中的成分（名词“原料药”可以用“BPC”替代，也就是散装化学药

设备的清洁和漂洗

用于制剂成分的水必须是USP公论中的水，生产必须持续的符合标准。影响最终药品的特性所有关键工艺的参数需要控制证明。USP注射用水是要用于注射药的生产，有些是眼药有些是吸入药。

USP纯化水和注射用水药典制药用水的公论规定了用于生产、加工或是制剂的制药活动的水的基准要求。

对于有些应用没有药典用水的要求，生产商可能会建立起同等于USP注射用水或纯化水质量标准，这取决于特定的应用。

在生产原料药中用于药（不包括无菌散装药）的成分的水，或者是用于清洗的溶剂或漂清周期的水的标准必须由生产商决定。在有些情况下“饮用水”可能可以被接受，或可能会设定对特定的化学品或微生物或内毒素在水中的含量的质量标准，还有可能是用某一种药典水。标准应该是基于最终药品污染的可能性。任何关于水的用途的决定必须经过质量保证部门的批准。

如果有适当的理由，非药典水（包括“饮用水”）可能用于所有的制药操作，包括生产设备的清洗/清洁还有漂洗、实验室用水、生产成分或制备原料药活性成分。药典用水无论如何必须（作为成分）用于准备药典制剂形式。在药典和非药典水之间，生产商必须根据FDA的“高度纯化水系统检查指南”建立合适微生物质量标准。应当从产品的用途、产品的性质和产品对用者可能的伤害来评估微生物在非无菌药品中的影响。生产商应当建立起与使用的的制药用水的类型相关联的微生物警报装置和微生物含量水平的反应系统。这些含量水平必须基于工艺要求和出现问题的系统的历史记录。美国药典规定反应的含量水平一般来说可以接受的标准是“饮用水”500CFU/ml，纯化水100CFU/ml，注射用水10CFU/100ml，根据它的用途可能会更加严格。微生物系统设计需要考虑的事项后面将讨论（见第八章）。

使用者需要考虑制药水中的微生物是否会影响产品的保存和产品的稳定性，或者是否水会有致病细菌或内毒素来污染产品。必须固定下来适合于生产的产品的需要的明确的微生物含量目标和标准。一个水系统必须达到这些目标，必须用文件的形式建立/实施一个监控方案使其能持续稳定的达到标准。

参与水系统设计的工程师必须清楚输送到用水点的水的化学和微生物质量的特性。

制药水和蒸汽的最后质量是由生产工艺和最终产品，进水的质量，预处理和最终处理的子系统，储存和分发系统的设计、操作者和维护程序决定的。应该向质量保证部门的专家咨询这个重要部分更加详细的意见。

2.4重要的工艺参数

重要的工艺参数是在处理步骤之中或之后直接影响水质的参数。例如加热消毒循环中的水温对水质有直接的影响。

至于化学纯度、质量特性在每个关键工艺步骤之中或之后都可以监控，就可以直接确认这项操作的正确性能。由于微生物质量不能实时直接监控，因此控制微生物增长所依赖的参数被认为是非常重要的，比如温度、UV密度、臭氧浓度、循环率、消毒程序和正压等等。

对于生产药典水的系统，官方公论中指定的特性（包括生物负担和内毒素）                                                                                                                                                                                                                                                                            组成了重要的特征。关键的仪器是测量重要特性或参数的仪器。

2.5符合现行GMP问题

要满足法规首先是建立恰当的的标准，用有效的适合的方法去证明和记录这些标准是可以满足法规的。有些问题例如安装质量、取样和测试程序、操作和维护程序、做记录等等通常比选择纯化和分配水的特定的技术还要重要。

使微生物问题恶化的基本情况通常包括系统设计情况比如：停滞情况、低流动率区域、进水质量差等等。

缓和这些问题的方法包括：

持续的湍流

上升或降低温度

平整干净的表面减少细菌的滋生

经常的排水、冲洗或消毒

分配回路充满水（维持分配回路正压）

合适的设计、安装和维护系统

如果控制化学质量很重要，制药水系统的主要难度在于保持微生物含量。行业和法规组织认识到保持持续的再循环系统的温度高（65摄氏度到80摄氏度）对于防止微生物增长上是非常有效的。蒸馏法有很长和很好的成功历史文件记录，但不是唯一能生产内毒素含量达标的技术。反渗透法是除此以外唯一被USP承认可以作为注射用水的生产技术。超滤法被成功的用于生产有严格内毒素控制的达到注射用水特性的水，但是这个方法法规上是不能用于生产药典级的注射用水。

必须从总体上看每个制药蒸汽和水处理系统，因为设计和操作因素会影响系统内的任何单元的操作，从而影响整个系统。确认输入系统的水质参数和生产出来的水和水流质量参数是很有用的。通过连续的每一步水质应该逐步提高。不一定提高一个质量特性（如电导率、微粒含量或颜色）经常就会提高另一个的质量特性（如微生物数量）

2.5设计范围对操作范围

本指南认识到设计范围和操作范围间的区别和这个区别对验证和设备系统操作的影响。这些标准是这样定义：

见图表2-1

设计范围：规定的范围或控制变数的精确度，设计者用于决定一个工程水系统需要的性能的基础。

允许的操作范围：能生产符合条件的水的经验证的关键参数范围

正常的操作范围：在平时的操作中由生产者选出的需要的可接受的参数值的范围，这个范围必须是在“允许的操作范围”之内。

1）当一个水或蒸汽系统应该达到所有规定的设计条件时，从cGMP的角度看这个操作系统的可接受性取决于在允许的操作范围内操作。

2）制药用水生产系统的性能标准可能需要最终产品用水质量的电导率为0.5µS/cm（2Mohm-cm）或是更好一点的设计条件。然而，这个制药用水允许的操作范围可能允许产出水质的电导率为1.3µS/cm（0.77Mohm-cm）或更好些。生产水的正常操作范围可能最后由生产商设定为电导率的值接近于1µS/cm（1.0Mohm-cm）或者更低来为操作提供一个好的环境。

3）制药用水的正常的操作范围不能超过允许的操作范围。设计条件的选择应该反映《工程设计规范》

4）与正常运行范围一起应用警报、超出限制反应和对生产商来说是一个很好的做法。警报、超出限制反应应该基于系统的实际能力。超出限制的警报是基于正常的操作经验，用于在达到反应限制点前启动整改措施，被定义为产品接受标准建立的工艺条件。限制反应系统必须作为批记录的一部分，因为他们代表了验证参数的偏差。图表2-1产出水的关键参数值

超出限制反应 警戒限制 警戒限制 超出限制反应

设计范围

正常的操作范围

允许的操作范围

注意：这些是总体的指导方针

第三章，水系统选择项目和系统的计划

３.１概要

本章概述了基本的水系统设计标准，本章和接下来几章旨在于使制药水理解更好，还有它是怎么使用的和怎样供应的。本章的主要目的是为用户提供方法来：

１）评估用于产品生产的水质选择项目

２）评估可用于提供水的基本系统配置

单位操作设计、维护、成本因素的详细信息下面几章会讲到。

本章还概述了制药水系统的计划的所要努力做的事。这个计划的开始是根据产品的要求、工艺操作和最后用途来选择水的质量。本章有一个决策图表概念来帮助选择用于生产、清洗和维持的药典水和非药典水。这个计划为用者提供步骤来指导使用点、系统分析和水系统分配战略。最后，评估要点可以供用于主要系统配置选择。

3.2 水质的选择

用于药品生产的水的质量的要求和产品开发是被产品特点、生产工艺和产品用途决定的。为了帮助水选择程序，USP公论定下了几乎用于所有制药应用的几类普通的制药用水的最低要求。然而，生产者也有机会决定水质要求，和USP中的水不同，他们可以根据特定产品的特点和工艺操作来决定水质要求。如果采用这个选择，产品生产商有责任保证用于生产产品的水是适合的，可以生产出安全的产品。

尽管水质要求是每个产品要求的水质都不是一样的，只依靠生产一种产品的水来满足任何情况的生产是不现实的。生产操作一般说来是生产和输送少数几种，或可能只有一种质量的水。因此，产品生产需要把相似质量的水质进行一般的归类。USP中定义的是最普遍的分类。

生产商一致认为在许多，在许多如果不是在大多数情况下，USP中分类的水的质量要求对生产安全的产品来说是足够的。更加严格的水质标准可能只适用于某些产品和工艺。其他的适当的要松些。一般来说，越严格的要求可能是用于大量的浓缩步骤或产品含有大量的水的大剂量的生产。同样，有可靠的消毒和纯化去掉杂质的工艺在某些情况下可能不需要像USP中那么严格的水质要求。其它的工艺特点也有可能影响水质要求。

在生产操作中只使用一种质量的水时，水系统必须设计达到需求量最大的要求最严格的产品或工艺。如果有多于一种质量的水，产品和工艺就会被分类，使用用最合适的水系统输入的水。生产的水的种类的数量通常是消耗的水的数量和水质不同的作用。生产和输送多种级别的水对于大量的消耗各种水的系统是划算的，然而消耗各种水都很少的话通常只产出一种质量的水。

三种主要制药用水是：

饮用水：达到EPA国内主要饮用水法规。图表3-1饮用水包括在适合的非药典类别中。

药典水：达到USP公论中特定种类的水的药典质量要求（也就是，USP纯化水，USP注射用水）

“适合的”非药典工艺水：达到饮用水的要求，但是需要另外的处理以达到工艺要求。它可能，也可能不能，含有控制微生物增长的添加物和不用达到USP水的全部药典要求。在本指南中我们称用于用于生产最后/主要工艺步骤的非药典工艺用水为反渗透水，消电离水等

非药典水不一定比药典水的要求要松或是生产/达标成本要低的水。它能够使生产商建立起适合特定产品或工艺的产品特定质量和/或检验标准。

一般说来，越高纯度的水比低纯度的水更贵些。然而，每个操作的要求是不同的。例如，一个厂有生产注射用水的过多的能力可能会也会用于需要其它级别水的生产中，尽管不必要。在这个例子中，规定水质要求的文件应该说明产品水质要求和为什么改用注射用水。

图表3-1提供了一个图表的框架结构，生产商可以根据此表展示药品生产工艺用水的质量要求。此图表应该有文件补充，文件中应说明为什么选择这种水质和质量保证部门的意见和支持。选择必须基于产品和工艺的特别质量要求。最后，为了安全和可靠的产品的生产，任何工艺用水必须达到或超过生产商规定的质量要求。

图表3-1提供一个特定产品、工艺和领域的必要理由支持的对于生产商水质要求的总体概括。由于它的要含概的类别很多，提供一个一般的决策图表是不可能的。

图表3-1制药水质量决策图表

注意：药品申请中做出的承诺高于这个决策图表的建议

注意：1）经过检验程序规定，有些分析方法需要USP药典用水。质量应当达到分析方法的要求。

２）履行现行GMP和非现行GMP操作的实验室应当遵循现行GMP要求。

３）非药典水可能比药典水更加纯净。内毒素和微生物质量是基于产品的工艺和质量标准。非药典水至少必须达到EPA（或类似的EU或日本标准）饮用水要求的微生物含量质量标准。

４）最后冲洗的水的质量是由产品类型和接下来的工艺步骤决定的。接触产品的表面接下来要消毒，用适合的非药典水进行最后清洗是可以接受的。这种做法可能需要对在接下来的消毒步骤中有更加严格的确认标准。

５）产品在下游被纯化。

６）更加严格的内毒素质量要求（例如注射用水质量）应当是用于无菌注射级别的原料药的最后纯化步骤的用水。

图表1-1提供大多数和产品有接触的水应用的“基准”要求。产品特性、生产工艺和产品的用途促进着药品生产的水质标准和产品开发。特定产品和工艺特性要求或多或少比表示出来的标准严格些是合理的。上面的图表可以给工程师一些关于制药水质选择的总体上的指导。应当向质量保证部门的专家更深入的咨询关于这个关键的制药水选择的建议。

一旦基于用途的水质量的要求定下来了，表格便会识别出各种类型的制药行业制药用水的一般的设计选择。整个行业的组成部分的顺序和实际安装的设备有很大的不同。评估这些选择的基本标准有：

有对水标准的适合的规范（就是它必须适用于工艺和产品）

生产的水在成分和质量上稳定统一

监控主要的性能指标以保证达到标准

表3-1典型的制药工艺用水类型

两级反渗透水

DI水

反渗透/DI水

反渗透/EDI水

反渗透/DI/超滤水

超滤水

蒸馏水

3.2.1成本

确定制药/药疗设备水生产的经济成本很复杂。成本是可以预算的， 但是由于操作的范围、系统设计、实际使用等会使成本有变动。制药用水的所有操作成本是进水的成本和预处理的成本（例如；介质过滤、碳过滤、软化和化学添加）和最终处理（例如：主要去离子和磨光）之和。

其他重要的成本应当预先验证，一直进行质量保证和质量检查，还有废物处理和排污水。另外，受法规限制的企业必须考虑不符合规范和水系统故障的风险（成本）。地方进水是1到3美元每千加仑，美国之外的价格有更大的变数。输入（地表或地下）水的质量、生产技术、相关联的资金成本和产品用水标准可以用来决定整个制药水系统的纯现价。选择的制药水系统选项一般是基于进水溶解的总固体和硬度、有机物和胶质含量，还有预计的水系统设施成本（酸度、腐蚀性、盐度、功率和水源）。还应该考虑维护要求和可利用的资源。

尽管生产药典水（USP纯化水）或非药典制药工艺用水的水处理系统的系统操作成本有很大的不同，每个这样不同种类工艺的水的纯现价是很相似的。唯一的例外是DI工艺的水是用不可再生混床瓶系统，典型的离线再生。然而，基于膜技术的系统也能够生产出制药用水最低的纯现价。纯现价分析经常是基于水系统资金成本和五年系统操作成本。五年的时间对于使操作成本成为一个重要的因素来说是足够长的，但是对于操作成本回报相对于资金支出增加的合理性分析来说很短。

成本节约的机会不仅仅在水的质量和生产方法上可以找出，还可以在其它方面找出。预处理和处理后的废水经常用于各式各样的用途比如草坪灌溉、加湿、锅炉用水等等。本指南的每一章也基于设计标准对成本节约提出建议和对独立的操作和系统提供成本节约方法。

３.３　系统计划

高纯度水和蒸汽是用的最广泛的，也经常是制药设施中最贵的原材料或设备。蒸汽或水系统大小和选择不合适的话，如果是小了会限制或甚至会停止生产；或如果是大了回损害再生质量和增加资金成本。然而，系统大小不是设计的刚开始要考虑的问题。水质要求和用途的适当定义能节约构建和操作成本。

图表３－２表示出设计者在计划一个制药水系统所面对的系统分界、限制和约束问题的一个图解表示法。开始的系统计划显示了主要的分界建立起设计标准的基础。这些主要的系统分界是水质量、使用点标准和系统标准。

在计划的开始，需要建立每个分界的限制。环绕每个分界箭头代表限制，这些限制建立起更加具体的操作战略和范围。当将记录这些限制时，设计者应该经常指示可以接受的范围，而不是一个特定的值或位置。这些使最终计划和详细设计决策可以更灵活些。

特定限制的现实性有时会促使形成特定的战略。只要决策导致的结果是在系统分界线以内的，这是完全可以接受的。例如一个设备使用点的标准是需要有微生物控制的非药典用水，然而这个设备附近碰巧是过大的注射水系统，因此设计者决定为用水点提供注射用水。在例子中，形容水质的文件应该注明产品需要的水质和为什么改用注射用水。

这个部分的主要要强调的是概述一个计划制药水系统方法，图表3-2概述了一个以选择水质为开始的计划方法，提供它们自己的约束和限制。然后建立起使用点的标准，接着开始系统计划的实践。这些连续的步骤经常作为设计工艺反复的信息重复的进行，然后确定关于整个系统界限的进一步标准。

图表３－２制药水系统计划

３.３.１建立水质量系统

评估水系统的第一步是选择特定产品和工艺操作所要求的水质。选择主要是基于用水产品的剂量和形式、微生物和化学纯度标准。选择必须考虑对质量控制、安装操作成本、维护和实用性有影响潜在的因素。

见３－２部分通过制定决策图表建立可能的水质量要求。对每个用水点指定的水质时做记录，指出每个决定的基础是什么。从支持文件中找出简单的注解，这对接下来阶段上的的计划工艺有用。系统设计约束可能会提供挑战水质量或其他标准的动机，特别是当能被证明这些改变不会影响产品质量或生产控制时。

３.３.２描述用水点

一旦开始阶段上的选择水质建立起来了，就应该建立起每个用水点的操作标准。应该建立起概括系统设计需要的主要标准的矩阵。每个用水点应该注解从水输送系统进入每个操作和每个工艺点合适的压力值、流量和水温范围。建立起一个范围，而不是一个固定的值，通过为最后设计的更加灵活提供可能性的方法来增加系统优化的可能性。

这些数据可以用多种方法来组织。但是一个制作的很好的电子数据表能将计划工艺简单化，为将来的详细的设计活动提供清晰的决策过程。表３－１展示了一个描述用水点水流动和系统的需求的电子数据表。流速主要是用于选择管道大小，而每天使用量决定了储藏和生产的选择。假设不是所有的任务都在同一天或是同时产生，.多样性因素是得出预期用量的一种方法。这个表格显示实地清洗（CIP）系统和停止清洗系统很有可能同天使用，但绝不会同时使用。因此，在设计流速柱中显示，只有高的流速是和循环线大小相关。需求流速是最后用于分支线排列大小。

表格3-2使用点标准

设备名称 流速 每天用量 意见

需求 多样性 设计 需求 多样性 设计

（LPM） 因素 （LPM） （LPD） 因素 （LPD）

CIP清洗周期 40.0 1 40.0 1200 1 1200 假设四步中的再循环周期为23分钟

停止清洗 20.0 0 0.0 460 1 460 假设每天一个清洁周期，每次清洗100升，每周期3次清洗

一旦位置和质量确定下来了，各种数据就可以在需求分析柱状图中画出来了。这些可以借助电脑做，用仿真软件或大一点的系统用电子数据表软件，或是对小点的系统可以手工画。这时基本的流动工艺图表也可以提供水质、地点和用水点的数据的很好的图示。

3.3.3建立系统标准

柱状图分析有利于确定整个系统最高需求、平均需求、以及最高需求时间段和它们的流动率之间的关系。下面的图表3-4显示了用图表3-3的24小时需求概图来展示假设的储存罐概图。

没有最小水位的“RULE-of-thumb”，或者是最优水量的去开启Ａ　ｓｔｉｌｌ。然而，这些图可以帮助想象的各种情况来模拟故障恢复时间、未来的增加或减少能力，有助于分析使设计一个合适的大小的水生产、储存和输送系统成为可能的其它因素。

系统计划和分析也反映影响设计、导致设计者重新评估前面讨论的主要的分界线的其它的限制因素。这些限制可能包括项目如：

系统必须在任何时间都可以使用吗？

停工的约束是什么？

设备／人员能恰当的处理化学品？有没有许可证？

生产是成批还是连续的？

产品是否是专门的或是有多种产品组的？

处理过的产品的竞争的情况如何？

有多少可用于消毒的时间？多余的产品有没有允许的足够的时间来灭菌？

图表３－４储存罐水位图

３.３.４审核水质量

当所有的使用点都定下了水温范围和水的需求量，水质就被重新审核。使用点标准的一次彻底的审核一般来说显示了可以接受的水输送条件的大的范围。由于操作多种水系统来提供最终产品需要的达到严格条件的水的一般说来是不实际的，必须做折衷。这些折衷包括提供比需求的水质更高的水质来简化水处理或输送系统，或规定控制一个用水点水消耗的来限制水需求达到最高。不管做什么折衷，水必须在界限之内输送。

３.４系统设计

一旦建立起支持区域，支持要求、将来增长、或增长能力，就可以开始系统的详细设计了。工艺需求决定分配系统上的所有使用点（ＰＯＵ）。使用点的位置决定了决定了怎样分布系统（例如，中心存储，多种循环／分支，等等）。一个或几个使用点可能需要不同于其余使用点的不同的品质或其它的特性。在这种情况下可以考虑水系统标准的两种选择，比如用一个室温或冷水分配对热水系统。必须考虑设备每几个小时轮流一次，因为有可能不能进行对冷系统常规的热消毒，例如：

在开始计划阶段上确认的界线、限制和约束应该马上综合进设计方法中。进一步的考虑可能包括支持系统的物理区域，一个生产区域，一个厂房，在一个地方上的多种厂房。这些决定了系统的规模大小和它是否是由多用水罐、或多种循环储存和分流系统组成。例如。中心系统在启动资金方面要高些，但是在操作和维护要低些和可能每个单元基础上的整体成本都要低些。资金更高主要是由于产量、储存和分配设备或系统更大了。另外一个选择，产出多种的类型产品的系统可能每个小系统需要的启动资金少，但是总产量一致时操作和维护的成本要高些。

所有系统有一个固定的产量，最终都会有故障。因此，如果如果一个设备不能完成计划，就要解决停机时间的生产问题。要考虑关键组成部分（比如一个ｓｔｉｌｌ或去离子设备）要有后备设备。后备设备可以用于ｌｅａｄ－ｌａｇ类型的操作和／或满足特定的持续时间段的最高需求。

接下来几章将更详细的说明生产制药级别的水所需要的各种单元操作的办法。决议的作出是以基本原理作为的基础，将质量、成本、性能、维护、可靠性详细的讨论。

４.参数的选择

４.１概要

预处理是在最后水处理步骤前面的所有的工艺步骤或单元操作。预处理是修改进水质，使最后处理步骤的进水的质量达到要求的一系列的单个操作。最后的处理步骤可能是反渗透、超滤、多种或混床去离子或蒸馏处理步骤。这些处理步骤在第五章和第六章将被讨论。

反渗透是独一无二的因为它也可以是预处理步骤，另外还是最后处理步骤。反渗透应用于预处理在本章讨论了，本指南的附录中也可以找得到，但是反渗透在第五和第六章是作为技术来讨论的。

本章的开始部分讨论预处理设计的工艺设计（规划问题），包括输入的水质和预处理产出的水质。本章然后将讨论处理四种杂质的单元选项：

污垢控制—去掉浑浊和微粒

结垢控制—去掉硬度和铁

去掉有机物和微生物杂质

去掉微生物控制剂

预处理选项总结在本章最后图表４－１中

本章的最后部分讨论了阴离子的组成／ＰＨ值浓度、组成物质和预处理系统的控制的重要性。

讨论是基于本指南附录中可以找的到的技术的描述。

４.２参数的工艺设计

预处理系统的工艺设计是单个操作的规范或是处理进水的工艺步骤。一般的信息包括流速、温度、压力和所有水流的成分。特定单个操作或工艺步骤的设备的详细机械设计超出了本指南范围。

预处理系统的工艺设计（规划问题）可能包括：

２）最后处理工艺需要的水的量和质

３）用于制药工艺的水的温度限制和控制微生物的方法

４）选择最后处理的工艺选项，因为这决定了预处理需要产出的水质

５）进水的质量是也就是输入预处理系统（水质一年以上验证一次）

６）进水的质量和需要产出的水的质量的区别。区别决定了预处理系统必须去掉的杂质。区别是取决于物质平衡的表现。应当注意杂质和微量元素。

７）满足去掉杂质需要的预处理选项应考虑的其他因素如劳动力能力、经济、废物处理、环境考虑、验证和可得到的空间和设施

除了定义去掉杂质的选项之外，控制微生物的方法是预处理系统工艺设计的完整的部分。需要考虑的事项包括：

１）如果接受预处理的饮用质量的水是来自于美国的自治州，它通常含有氯、氯胺作为微生物控制剂。在欧洲，臭氧是更加普遍的微生物控制剂。控制剂的浓度应该足够保护预处理的开始几步。

２）如果微生物控制剂的量是不足够的，就会另外加微生物控制剂或是预备在预处理系统的设备中定期消毒。很有可能水不是来自于自制州。应保证增加对进水的监控和开始的步骤。

３）在预处理工艺的某个阶段，在进入最后处理阶段前微生物控制剂必须被去掉。这时，去掉了之后需要选择持续的或是周期性的消毒的处理步骤。

美国药典要求药典水不能含有添加物质，去掉“纯化水”或“注射用水”的化学添加物。然而，在预处理阶段化学添加剂是不被禁止的，在预处理阶段经常要添加物质，接着就会在预处理阶段或最后处理阶段去掉。有些例子是：

氯（控制微生物增长，在接下来的预处理阶段被去掉）

钠离子（在软化剂中与多化合价的离子进行交换，在去除离子阶段去掉）

酸（脱气过程中去掉二氧化碳、相反离子、在接下来离子去除阶段去掉）

亚硫酸盐（把氯变为氯化物或氯胺，变为胺和氯胺同时形成硫酸盐，后来被软化和离子去除工艺去除）

螯合剂（防止在最后处理中扩大，被最后处理的反渗透法去除）

ＰＨ值控制剂（在离子去除阶段去除）

如果添加物导致微生物增长的加快和内毒素的增长，它就是一个问题

最后需要考虑的是投资、预处理操作经济、最终处理阶段的性能和成本之间的关系。下面是基本的事实

如果没有可靠的预处理系统的的操作，长远的说来最终处理系统的操作不会稳定可靠。

预处理操作的不足（微粒、硬性物质、氯的流入）可能不会马上影响最后处理的水质，但是在长期的维护、操作可靠性、还有可能是水质上会反映出来。

预处理生产性能上的投资在最终处理维护成本上得到几倍的回报。

制药水系统应当能制造达到最终产品制药水级别的标准的水。系统应该被设计成能控制引入水质的杂质含量高峰或季节性杂质含量的改变。预处理系统设计应能处理对最后处理有害的杂质含量高峰。

预处理系统的设计工艺没有唯一的正确答案。预处理系统工艺设计是一系列的选择和选项，每一个都有优点和缺点。

4.3输入预处理系统的水的质量：检验和文件

药典制药水系统需要用符合“饮用水”标准的水。

大多数制药生产商用本地供应的水。这种水